Genterapien rammer muren i fase III

Det er historien om vidunderbarnet, som har svært ved at blive voksent. Genterapien blev i løbet af 1990’erne udråbt til et potentielt satsningsområde for medicinalindustrien, men det har vist sig sværere end ventet at leve op til forventningerne. Teknologien gør det muligt at indsætte manipuleret genetisk materiale i form af DNA og RNA i cellerne og bekæmpe sygdomme. I teorien er det besnærende nemt, men i praksis har man endnu ikke fundet en løsning, som har resulteret i medicin, der kan komme patienter til gavn, forklarer Peter E. Nielsen. Han er professor på institut for cellulær og molekylær medicin på Københavns Universitet.

»Ingen betvivler potentialet i genterapi, og derfor havde vi nok også lidt naivt forventet, at vi var nået længere. Men da man begyndte med udviklingen af genterapi, havde man slet ikke overblik over den biologiske kompleksitet af at ændre på DNA i den menneskelige krop. Man har stadig ikke fuld kontrol over, hvor i arvemassen man sætter ind, og så har man ikke fundet ud af, hvordan man sikkert og effektivt pakker molekyler ind, som er op til tusind gange større end de molekyler, som lægemiddelindustrien traditionelt har arbejdet med i udviklingen af medicin,« siger Peter E. Nielsen.

For de klassiske medicinalvirksomheder er genterapien lidt af et paradigmeskifte, fordi de skal finde lægemidler, der rammer inde i cellerne i stedet for blot på overfladen af cellerne. De har derfor været tøvende med at sætte penge i genterapien, som de har overladt til mindre, storsatsende biotekvirksomheder og grundforskningen på universiteterne og hospitalerne.

Kliniske forsøg fejler
I perioden 1989 til 2009 har der på verdensplan været 1.565 kliniske forsøg med forskellige former for genterapi, viser en opgørelse fra The Journal of Gene Medicine, som på hjemmesiden Wiley.co.uk følger de kliniske forsøg. Kun to er nået til fase IV og kun 3,4 pct. af de kliniske forsøg har været i fase III, hvor medicinen har været afprøvet på mennesker med en specifik sygdom.

Den overvejende del af de kliniske forsøg har været indenfor den oprindelige retning af genterapien. Forskere arbejder her med at erstatte et sygdomsfremkaldende gen med et nyt gen, som typisk bliver afleveret i cellen ved hjælp af en virus. På eksperimentel basis er det lykkes at helbrede patienter for blandt andet en arvelig immunsygdom, som skyldes cellernes manglende produktion af ADA, og den arvelige øjensygdom LCA, som skyldes et defekt i et gen. Genterapi bliver også brugt på eksperimentelt niveau til flere kræftpatienter - blandt andet har flere danske patienter taget til Kina for at få behandlinger. Men der har også været eksempler på, at patienter er gået i immunchok, fordi kroppen har afvist det nye gen, og derfor skal man ifølge Peter E. Nielsen stadig være varsom, hvad man siger ja til.

»Det svarer lidt til at deltage i fase tre studie at tage til Kina. Hvis en patient er i den terminale fase, så må man sige, at den genetiske risiko ved genterapi er mindre betydningsfuld, og så er det vel fair, at de prøver. Men man skal ikke foregøgle, at det er en valideret behandling,« siger Peter E. Nielsen.

En stor del af medicinalindustrien har fået kolde fødder, efter franske og britiske forsøg i 2002 førte til, at fem ud af 20 børn udviklede leukæmi direkte som en følge af genterapien to-fem år efter behandlingen. Ét af børnene døde.

Danske forsker kæmper
En lille gruppe forskere på Rigshospitalets strålebiologiske laboratorium er sammen med en forskergruppe på Herlev Hospital de eneste i Danmark, som trods de uheldige erfaringer, stadig arbejder med genterapi i en specifik sygdomssammenhæng. På Rigshospitalet forsker blandt andre Ph.d.-studerende Camilla Laulund Christensen i småcellet lungecancer som modelsygdom. Strategien er at aflevere et terapeutisk gen til cancercellerne, som her bliver afkodet, men hvor afkodningen er slået fra i de raske celler. Foreløbigt tester de på mus og afprøver effekten af genterapien alene og i kombination med kemoterapi. Resultaterne på mus ser lovende ud. Men for at genterapien virker på alle cancerceller, skal generne sendes rundt i blodbanen. Også for de danske forskere er den store akilleshæl her at indkapsle DNA, så det et intakt, når det rammer cancercellerne.

65 pct. af alle de kliniske forsøg på verdensplan har været afprøvning af genterapi til kræftpatienter, og selvom alle kliniske forsøg er løbet ind i uoverstigelige vanskeligheder, mener Camilla Laulund Christensen der er grund til at fortsætte.

»Man har generelt været for optimistisk, fordi man fra begyndelsen ikke kunne se, hvilke problemer man ville få med at aflevere generne. Men ligesom alle andre cancerterapier, som er under udvikling, så har genterapierne for kræftområdet også nogle børnesygdomme. Der er altid den mulighed, at vi aldrig løser gåden, men der er sket meget, og med hjælp fra medicinalindustrien, så tror jeg stadig på, at vi kan tage det nødvendige kvantespring,« siger Camilla Laulund Christensen.

Trods optimismen blandt forskerne er der stadig få medicinalvirksomheder, der tør involvere sig. Det gælder også de danske medicinalvirksomheder. Hos Lundbeck mener forskningsdirektør Peter Høngaard Andersen stadig, at den klassiske del af genterapien mangler at tage nogle kvantespring fremad.

»Vi forsker i hjernesygdomme, og hjernen er en så kompleks størrelse, at vi har behov for at se flere resultater, før det giver mening at overføre denne type forskning til vores område,« siger Peter Høngaard Andersen.

Fremtidens genterapi
Til gengæld er Lundbeck hoppet med på den anden retning af genterapien, som kaldes antisense-behandling og si-RNA-behandling. De to behandlinger er beslægtede og dækker over forskernes forsøg på at udvikle medicin, der kan blokere for eller hæmme produktionen af sygdomsfremkaldende proteiner i cellerne. Med antisense-terapi forsøger man at blokere for RNA-molekyler, som er cellens budbringere, når genet skal danne proteiner. Medicinen binder sig til RNA og hindrer generne i at aflæse opskriften på proteinerne. Si-RNA-behandling har kun været under udvikling i godt et årti. Behandlingen gør det muligt at hæmme cellens sygdomsfremkaldende processer ved at indsætte et syntetisk RNA-molekyle, som får kroppen til at skrue ned for specifikke geners udtryk.

Antisense-behandling og si-RNA-behandling udgjorde til og med 2009 kun henholdsvis 0,8 pct. og 0,6 pct. af alle kliniske forsøg indenfor genterapien. Men mange biotekvirksomheder satser på de nye metoder, fordi de sandsynligvis er nemmere end at erstatte et helt gen som i den klassiske genterapi.

Dansk samarbejde
Støttet af Højteknologifonden har Lundbeck indgået et samarbejde med de danske biotekvirksomheder Santaris og Ribo Task og Københavns Universitets biotek- og innovationsenhed om udviklingen af antisense-medicin. Lundbeck har interesse i nye gennembrud i behandlingen af forskellige hjernesygdomme, forklarer Peter Høngaard Andersen.

»Denne del af genterapien er tættere på at være virkelighed. Indtil nu har man haft svært at levere generne i dybere organer som hjernen, men teknologien er interessant. Jeg tror, at der er muligheder – også på kortere sigt,« siger Peter Høngaard Andersen.

Kun Vitravene
RNA-molekylerne er nemmere at få afleveret i cellen, fordi de er mindre, end hvis man skal erstatte hele genet. Men det er stadig en udfordring at modificere molekylerne på den rigtige måde, så de også kan fungere som gode lægemidler i kroppen og ikke kun på dyr.

Ind til nu er det kun lykkedes at markedsføre én type medicin baseret på antisense-teknologien. Det er Vitravene, som er designet til at blokere for en virusinfektion i øjnene hos hiv-patienter. Af indlysende grunde er markedet for denne type medicin marginalt. Tre øvrige typer medicin har været tæt på at nå patienterne, men er faldet efter fase III på manglende effekt. Det drejer som om Genasense og Affinitak, som begge er mod cancer, og Alicaforsen, som er en immunterapi udviklet mod en kromosomsygdom.

Cancer er en kompliceret sygdom, og selvom det er lykkes at blokere for et specifikt cancergen, så kan der være en lang række andre gener, som også har betydning for kræftsygdommen, forklarer professor Peter E. Nielsen.

»Den ubehagelige erfaring ind til videre er, at man ikke kan se en succes, før den er gennem fase III, hvor medicinen er blevet testet i en rigtig sygdomssituation. Derfor ville jeg også nødigt være investor og skulle udpege, præcist hvilket firma som får held med deres satsning,« siger Peter E. Nielsen.

Hvad er genterapi?

• Genterapi bruges til at bekæmpe sygdomme ved at overføre genetisk materiale i form af DNA og RNA til specifikke celler i kroppen og er blevet stadigt mere aktuel, efterhånden som man kortlægger mange sygdommes molekylære og genetiske baggrund. Der findes flere retninger af genterapien:
• Ved traditionel genterapi indsættes en korrekt udgave af et sygt gen i en celle. Her skal det indsatte gen danne den rette version af det protein, som er misdannet eller mangler på grund af sygdommen.
• Antisense-terapi virker ved at blokere produktionen af sygdomsfremkaldende proteiner. Når et gen skal danne sit protein, udsender genet en enkeltstrenget kopi af sig selv, budbringer-RNA, som bevæger sig hen til cellernes proteinfabrikker, der aflæser opskriften og producerer proteinet. Antisense-medicin består ligeledes af en genstreng. Den binder sig nu til budbringer-RNA, hvilket hindrer proteinfabrikkerne i at aflæse opskriften og danne proteinet.
• Si-RNA-behandling er relateret til antisense-behandling, men udnytter cellernes eget forsvar mod fremmed, dobbeltstrenget genetisk materiale. En forskergruppe fra USA vandt i 2006 en nobelpris for i 1998 at opdage de såkaldte si-RNA-molekyler, der er i stand til at slukke for et gen og dermed bremse virusinfektioner og sygdomme. Når man indfører kunstigt fremstillet si-RNA i en celle, hæmmer det alle celleprocesser, der har en komplementær dobbeltstrenget frekvens, f.eks. et kræftgen.

<object id="doc_591379723059645" name="doc_591379723059645" height="600" width="430" type="application/x-shockwave-flash" data="http://d1.scribdassets.com/ScribdViewer.swf" style="outline:none;" >        <param name="movie" value="http://d1.scribdassets.com/ScribdViewer.swf">        <param name="wmode" value="opaque">         <param name="bgcolor" value="#ffffff">         <param name="allowFullScreen" value="true">         <param name="allowScriptAccess" value="always">         <param name="FlashVars" value="document_id=31328568&access_key=key-s2ucy8piv4z11zuac10&page=1&viewMode=book">         <embed id="doc_591379723059645" name="doc_591379723059645" src="http://d1.scribdassets.com/ScribdViewer.swf?document_id=31328568&access_key=key-s2ucy8piv4z11zuac10&page=1&viewMode=book" type="application/x-shockwave-flash" allowscriptaccess="always" allowfullscreen="true" height="600" width="430" wmode="opaque" bgcolor="#ffffff"></embed>     </object>