Medicinske blockbustere, som kan anvendes i stor skala og revolutionere behandlingen af store patientgrupper, hører fortiden til. De kommende års introduktioner af ny medicin byder snarere på små fremskridt på en række behandlingsområder, større fremskridt på enkelte områder – og decideret stilstand på andre. Mere målrettet behandling, som giver små forbedringer til klart definerede patientgrupper, er det overordnede billede af de nye typer medicin, som de nærmeste år er på vej til danske patienter. Det viser den gennemgang af medicinalfirmaernes pipeline samt lægelige eksperters vurdering af nye midler på deres respektive fagområder, Dagens Medicin har foretaget.

Uden ligefrem at revolutionere behandlingen er der ny medicin på vej, som formodentlig vil betyde bedre behandlingsmuligheder inden for store folkesygdomme som type 2-diabetes, osteoporose og kronisk obstruktiv lungesygdom. Nye lægemidler, som markedsføres inden for de næste par år, vil også give et løft til behandlingen af sygdomme som hepatitis, multipel sklerose og Alzheimers sygdom samt til de mange hjertepatienter, der har brug for behandling med blodfortyndende medicin. Derimod er det småt med ny medicin til behandling af psykiske lidelser, og på et vitalt punkt som bekæmpelse af komplicerede infektioner er mikrobiologer og infektionsmedicinere i stigende grad bekymrede: Medicinalfirmaernes interesse for udvikling af ny antibiotika er på et absolut nulpunkt.

Generika dominerer
Helt centralt i godkendelsen af ny medicin til det europæiske og dermed også det danske marked står det europæiske lægemiddelagentur EMA. Og her taler en gennemgang af det seneste års godkendelser sit tydelige sprog: Hovedparten af alle godkendelser af ny medicin er generiske lægemidler. Antallet af reelt nye lægemidler, som EMA vurderer, har derimod været jævnt faldende de seneste år.

Overlæge Jens Ersbøll fra Lægemiddelstyrelsen repræsenterer Danmark i CHMP, den komité under EMA, som har ansvaret for at vurdere medicinske produkter, som medicinalfirmaerne søger om EU-godkendelse af. I den rolle har han i en længere årrække deltaget i vurderingen af hundreder af nye lægemidler.

En noget slidt frase lyder, at ’ingen kæde er stærkere end det svageste led’. I medicinalindustriens verden kan det med stor ret omskrives til ’intet medicinalfirmas fremtidsudsigter er stærkere end dets pipeline’. Når firmaets sællerter udløber af patent, skal nye produkter helst allerede være godkendt og klar til markedsføring – ellers slår det hurtigt hårdt igennem på firmaets indtjening.
Skrappere krav

Jens Ersbøll mener ikke, at medicinalfirmaernes pipeline aktuelt er dårlig, men snarere at den er kendetegnet ved mange nye midler til små sygdomsområder. Samtidig er kravene til nye lægemidlers effekt stigende og giver især ved vurdering af ny kræftmedicin anledning til skepsis og afslag.

»Diskussionerne i CHMP er præget af skrappe krav til design og statistik, og der stilles øgede krav inden for bl.a. det onkologiske område, som i forvejen er præget af nye midler med relativt små effekter på vundet levetid. Vi kan ikke forvente, at tillægsbehandling til den eksisterende behandling giver de store gennembrud, og små gevinster kan også være vigtige. Men når de effekter, som opnås, er relativt små, bliver gevinsterne ved at bruge et nyt middel nemt overskygget af, at prisen ofte er høj, og at der kan være alvorlige bivirkninger,« siger Jens Ersbøll.

Når gevinsten i ekstra levetid er beskeden, kommer bivirkninger til at spille en større rolle ved vurderingen. Som et konkret eksempel nævner Jens Ersbøll et nyt middel til brystkræft, som gav en måneds ekstra overlevelse, men fik afslag, fordi det gav neurologiske skader – i lighed med allerede godkendte og anvendte midler.

Betingede godkendelser
Meget tyder altså på, at EMA har anlagt en strammere kurs i forhold til godkendelse af ny medicin, især ved godkendelsen af ny kræftmedicin. Objektivt set skal CHMP i sin vurdering af ansøgningerne ikke forholde sig til, om midlerne reelt vil finde anvendelse i de enkelte europæiske lande, og om nationale institutter for medicinsk teknologivurdering eller nationale komiteer for vurdering af nye, dyre lægemidler i sidste ende fraråder brugen af de midler, CHMP har anbefalet. Prisen eller prisen målt i forhold til effekt og bivirkninger kan være så høj, at nye lægemidler ikke vinder indpas på de nationale markeder eller kun får meget begrænset udbredelse.

EMA stiller store krav til studiedesign, effekt og data, og selv om midlerne godkendes og firmaerne får markedsføringstilladelse af EU-kommissionen, sker det ofte, at firmaerne samtidig pålægges restriktioner for anvendelsen af de pågældende midler, f.eks. i form af yderligere, kostbare forsøg.

Et eksempel på det er kommissionens betingede godkendelse af midlet Votrient til behandling af nyrekræft. Midlet blev i fase III-undersøgelserne sammenlignet med placebo. Godkendelsen af Votrient er nu gjort betinget af, at producenten (GSK) laver en sammenlignende afprøvning på 1.000 patienter over for stoffet Sutent, som også bruges til behandling af nyrekræft. Dette studie er aktuelt i gang.

Ekstra regning
Ekstra krav til firmaet om yderligere forsøg betyder ekstra udgifter på et par hundrede mio. kr. for GSK, anslår GSK’s medicinske direktør i Danmark Ebbe Englev.

»Vi har dokumenteret, at Votrient har effekt på patienter med nyrekræft. Så vi kan markedsføre midlet, patienterne har mulighed for at få det, men EMA ønsker yderligere dokumentation. Vi kan se, at EMA i stigende omfang gør brug af betinget godkendelse, især på nye kræftlægemidler. Det er fuldt forståeligt, at man som central EU-lægemiddelmyndighed også ønsker at sikre, at skatteborgernes penge anvendes til de midler, som giver den bedste effekt. Men der er en risiko for, at stigende krav om yderligere dokumentation kan komme til at stå i vejen for befolkningernes krav om at få adgang til behandling med nye lægemidler,« mener Ebbe Englev.

Store fase IV-studier
En anden tendens inden for godkendelse af ny medicin går i retning af krav om dokumentation for effekt og sikkerhed på et stadig større antal patienter. Det gælder ikke kun for de kliniske studier, som firmaerne baserer deres registreringsansøgninger på, men også på de krav til dokumentation for især sikkerheden ved lægemidlerne, som lægemiddelmyndighederne i både Europa og USA stiller til firmaerne i fase IV – altså efter at midlerne er sendt på markedet. Myndighederne vil have størst mulig sikkerhed for, at der ikke optræder uventede bivirkninger, når patienterne har anvendt midlerne i nogle år.

Krav om langtidsstudier på store grupper af patienter er især relevant i forhold til ny medicin til behandling af kroniske sygdomme: Midler, som under strengt kontrollerede forhold er afprøvet relativt kort tid, typisk 6-12 måneder, frigives til et stort antal kroniske patienter, som oftest skal tage midlerne resten af deres liv. Derfor giver det god mening, at de amerikanske lægemiddelmyndigheder FDA sidste år meddelte, at alle nye diabetesmidler og visse andre lægemidler, som godkendes til det amerikanske marked, efterfølgende skal testes i store studier på mange patienter. Et typisk krav kan være afprøvning på 5.000-15.000 patienter over fem år. Det var et krav af denne størrelsesorden, Novo Nordisk blev mødt med, da firmaets nye middel Victoza til type 2-diabetes blev godkendt af FDA i januar. Novo Nordisk skal i en stor fase IV-undersøgelse især fokusere på, om Victoza øger risikoen for hjerte-kar-sygdom og for betændelse i bugspytkirtlen.

Bivirkninger skal følges
Stigende krav til effekt, betinget godkendelse af ny medicin og krav om langvarige fase IV-studier på store patientgrupper står ikke alene. Et yderligere krav, som firmaerne kan pålægges i forbindelse med godkendelsen, er, at de skal udarbejde såkaldte ’risk management programmes’. Firmaerne skal med andre ord redegøre for, hvordan man vil holde styr på bivirkningerne ved den nye medicin. Det krav blev GSK også mødt med, da firmaet i marts fik godkendt Revolade, som er et nyt produkt til behandling af en sjælden blødersygdom.

»Lægemiddelstyrelsen har meldt ud, at vi skal lave en uddannelseskampagne for de 200 danske hæmatologer, der har ret til at udskrive medicinen. Og Lægemiddelstyrelsen skal godkende uddannelsesmaterialet og opfølgningsstudier. Det er et krav, som koster firmaet tid og penge, men omvendt mener vi, det er et initiativ, som giver et ekstra løft til det gensidige tillidsforhold mellem os og lægerne. Vi gør en dyd ud af at fortælle hele historien og lægger ikke skjul på, at al brug af medicin indebærer en risiko,« siger Ebbe Englev.

Selv om kravene for godkendelse af ny medicin er skærpede, mener Ebbe Englev alligevel, at samarbejdet med de godkendende myndigheder er blevet lettere. Det skyldes bl.a. de muligheder, kortlægningen af det menneskelige genom har givet for at koble effekt af en given medicin tæt sammen med patienter med en given, genetisk profil.

»Vi kan fremstille mere målrettede behandlinger og dokumentere effekt på givne patientgrupper med en bestemt genetisk profil. Vi kan definere, hvem der skal udsættes for behandlingen – dem, der har mest gavn af den. Det er godt for os, fordi vi så er sikre på, at den rigtige patient får den rigtige medicin. Og det er samtidig godt for myndighederne, som dermed kun betaler for de patienter, der har gavn af medicinen. På den måde får vi mere sundhed for pengene,« mener Ebbe Englev.

David/Goliath-alliancer
Fremstilling af ny medicin har i mange år været dyr, men stadig større studier på stadig flere patienter gør studierne så ekstremt kostbare at gennemføre, at kun de store spillere på lægemiddelmarkedet kan være med. Derfor er de mindre firmaer ofte nødt til at indgå strategiske og økonomiske alliancer med mere pengestærke partnere for at få deres lægemiddelkandidater videre i processen. Tommelfingerreglen for udvikling af et nyt lægemiddel hedder mindst en mia. dollar, og en pengetank i den størrelsesorden ligger de færreste mindre biotekfirmaer inde med.

Et andet aspekt, som har indflydelse på introduktionen af ny medicin i Danmark, er, at flere store medicinalfirmaer har nedlagt deres kliniske udviklingsafdelinger i Danmark. Dansk deltagelse i klinisk afprøvning af ny medicin er blevet mindre. Lægernes engagement i og viden om den nye medicin bliver i sagens natur mindre, og dermed også sandsynligheden for, at midlet relativt hurtigt vinder udbredelse. Indirekte påvirker færre kliniske afprøvninger af ny medicin også muligheden for uafhængig forskning på de kliniske afdelinger, fordi betalingen for afdelingernes deltagelse i lægemiddelafprøvninger ofte kan være med til at finansiere andre forskningsaktiviteter.

Biologisk medicins stigende udbredelse til behandling af kræftsygdomme, leddegigt, rygsøjlegigt, tarmsygdomme m.v. har de seneste år været en kilde til stadig større bekymring for sygehusenes budgetafdelinger. Alene brugen af de 15 biologiske midler, som har den største omsætning, lægger ifølge Lægemiddelstyrelsen beslag på 36 pct. af sygehusenes medicinudgifter.

Derfor vil det formodentlig vække glæde, at storsælgende biologiske lægemidler som f.eks. Humira, Enbrel, Remicade, Herceptin, Mabthera og gruppen af epo-midler, epoitiner, enten har mistet eller er tæt på at miste deres patentbeskyttelse.
En ny type ’generiske’ biologiske midler er på vej på markedet – de såkaldte biosimilære midler. Biosimilære midler er ikke helt identiske med de eksisterende biologiske lægemidler, men har en virkningsmekanisme, som ligger tæt op ad de eksisterende midler.

Stor interesse
Interessen for at lancere midler, som kan konkurrere på prisen med de kostbare biologiske lægemidler, er indlysende nok stor. Et biosimilært middel til sklerosemidlet betainterferon er allerede markedsført, men ellers er det endnu småt med konkrete ansøgninger om registreringsgodkendelser af disse midler.

Biosimilær medicin til kræftbehandling kan få stor betydning for de offentlige udgifter, og et af de første midler i denne kategori, som ventes at komme på markedet, er en biosimilær version af stoffet filgrastim, som ved hjælp af vækstfaktorer stimulerer knoglemarven til dannelse af hvide blodlegemer.

Fælles EU-godkendelse af medicin

  • Ansøgninger om tilladelse til markedsføring af ny medicin sker i EU-landene og EØS-landene (Norge og Island) i EMA, European Medicines Agency, i London. Det centrale organ i EMA for vurdering af ny medicin til mennesker er CHMP, Committee for Medical Products for Human Use, hvor Danmark er repræsenteret af overlægerne Jens Ersbøll og Jens Heisterberg, begge ansat i Lægemiddelstyrelsen.
  • CHMP repræsenterer EMA i alle spørgsmål, som vedrører brug af medicin til mennesker, og er ansvarlig for vurdering af medicinske produkter, som medicinalfirmaerne søger om EU-godkendelse af. Ved at anmode om et såkaldt ’scientific advice’ kan et lægemiddelfirma bede CHMP om vejledning i, hvordan firmaet kan kvalificere en kommende registreringsansøgning, og CHMP kan omvendt påpege svagheder i firmaets dokumentationsmateriale, allerede inden det søger om formel godkendelse.
  • CHMP’s vurderinger af ansøgningerne skal ske på et rent videnskabeligt grundlag, og komiteen tager stilling til, om de aktuelle produkter lever op til de af EU definerede krav til kvalitet, sikkerhed og effekt. CHMP forholder sig også til mulige sikkerhedsproblemer ved allerede godkendte lægemidler og kan – om nødvendigt – indstille til EU-kommissionen, at der bør ske ændringer i et produkts markedsføringstilladelse, eller at det evt. trækkes helt ud af markedet.

E-paper