Producenten af mr-kontrastmidlet Omniscan — biotekvirksomheden Salutar, som nu ejes af en af verdens største virksomheder, GE Healthcare — vidste, allerede inden Omniscan blev sendt på markedet, at midlet var ustabilt og farligt. Alligevel blev det markedsført i Europa og USA i 1993-1994. Og konsekvensen i dag er, at et sted mellem 1000 og 5000 nyrepatienter verden over har udviklet den invaliderende og i mange tilfælde dødelige sygdom nefrogen systemisk fibrose, NSF.

Herhjemme vurderer 1. reservelæge Peter Marckmann, nefrologisk afdeling på Odense Universitetshospital, at mindst 60 nyrepatienter er invaliderede eller døde på grund af Omniscan. Peter Marckmann er internationalt kendt som en af de forskere, der først var i stand til at kæde kontrastmidlet Omniscan sammen med sygdommen nefrogen systemisk fibrose.

Før Omniscan blev markedsført, havde amerikanske forskere i 1992 dokumenteret i Mosby Year Book 1992, Contrast agents. Magnetic resonance imaging 2.nd edition, at risikoen for forgiftning med det farlige tungmetal gadolinium var langt større med Omniscan end med de fleste andre typer mr-kontrastmidler. En af forskerne var fra Salutar og den samme, som var med til at udvikle Omniscan.

Professor Henrik Thomsen, radiologisk afdeling på Herlev Hospital, er en af de danske forskere, som har beskæftiget sig mest indgående med at undersøge konsekvenserne af at give Omniscan og andre mr-kontrastmidler til nyrepatienter. Han er ikke i tvivl om, at firmaet bag Omniscan tilbageholdt vigtige oplysninger om midlets farlighed og dermed førte både læger og patienter bag lyset.

»De havde en viden om, at midlet var ustabilt og dermed kunne frigive det giftige gadolinium i kroppen. Og den viden havde de, allerede inden Omniscan blev markedsført. Som læger troede vi, at midlet var sikkert, stabilt og ufarligt, og det har rystet mig at opdage, at firmaet havde en viden om kontrastmidlets farlighed, som de tilbageholdt for lægeverdenen,« siger Henrik Thomsen.

Han er inden for det seneste år blevet bekendt med, at kemikere fra både de laboratorier, som i sin tid stod bag udviklingen af Omniscan, og fra andre laboratorier frarådede, at midlet blev anvendt til mennesker.

»Kemikerne skriver direkte, at disse midler er mere ustabile, og at de ikke holder på den toksiske effekt. Den viden havde producenten. Det gør mig naturligvis vred at være forholdt den viden. Jeg har i sin tid selv været med til at få Omniscan godkendt til nyresyge patienter. Fordi vi alle mente, at det var et godt alternativ til de gamle jodholdige kontrastmidler, og fordi vi troede, at det var ufarligt,« siger Henrik Thomsen.

Afviser kritik
GE Healthcares repræsentant, global safety officer Hugo Flaten, afviser Henrik Thomsens kritik. Hugo Flaten erkender, at GE Healthcare kender til de advarsler, Henrik Thomsen refererer. Men ifølge Hugo Flaten var der tale om resultater af laboratorieforsøg, som firmaet ikke tillagde klinisk betydning. Hugo Flaten og Henrik Thomsen har tidligere haft et mangeårigt samarbejde om forskningsprojekter på Herlev og et fagligt samarbejde i ESUR, European Society of Urogenital Radiology. Relationen mellem de to er nu kølnet.

»Henrik Thomsen driver et personligt korstog mod vores produkt, som ikke er baseret på videnskabelig dokumentation, og som jeg har vanskeligt ved at forstå årsagen til. Vi har i perioden 1998-2000 haft et samarbejde med Henrik Thomsen om en række forsøg, hvor det fremgår, at gadolinium er stabilt og sikkert til nyrepatienter. Henrik Thomsen sagde god for Omniscans sikkerhed, og hans studier er en væsentlig årsag til, at Omniscan har været mere brugt til patienter med lav nyrefunktion end andre kontrastmidler,« mener Hugo Flaten.

Ti gange mere gift
Omniscan indeholder ligesom en række andre mr-kontrastmidler det ekstremt giftige tungmetal gadolinium. Forskellen på kontrastmidlerne ligger bl.a. i den måde, hvorpå producenterne har valgt at indkapsle gadolinium ved hjælp af såkaldte chelater, så de giftige stoffer ikke når at blive frigivet i kroppen, inden de udskilles. Men i modsætning til de såkaldte cykliske mr-kontrastmidler, som regnes for de mest stabile og sikre at anvende – især til nyresyge patienter – tilhører Omniscan de såkaldte lineære midler. De lineære midler regnes som kemisk mere ustabile end de cykliske, og internationale registerstudier forbinder derfor ikke overraskende brugen af Omniscan med 85 pct. af samtlige registrerede tilfælde af NSF. Et andet lineært middel, Magnevist, står for hovedparten af de øvrige kendte tilfælde af NSF. Der er indtil nu ikke registreret et eneste tilfælde af NSF efter brug af cykliske kontrastmidler.

Når Henrik Thomsen langer ud efter producenten af Omniscan, skyldes det, at der allerede inden og samtidig med markedsføringen af kontrastmidlet forelå advarsler om risikoen ved at bruge midlet: Allerede i 1992 – et år før Omniscan blev godkendt – skriver amerikanske forskere i Mosby Year Book 1992, at lineære kontrastmidler øger risikoen for, at det giftige tungmetal gadolinium frigives i kroppen. Op til ti gange større mængder giftigt gadolinium frigives fra de lineære stoffer som Omniscan.

Og i 1994 skriver en forskergruppe i en artikel i tidsskriftet Investigative Radiology, at lineære mr-kontrastmidler er molekylært ustabile. Det øger risikoen for, at skadelige tungmetalforbindelser frigives i kroppen, advarer forskerne. Artiklen er skrevet af forskere fra firmaet Salutar, det firma, som i sin tid udviklede Omniscan.

Men samtidig vinder Omniscan hurtigt indpas på radiologiske afdelinger og mr-enheder verden over.
Sager på vej i USA

»Hvorfor blev advarslerne overhørt? Det må vi som radiologer spørge os selv om i dag. Hvorfor blev de lineære, ustabile og potentielt giftige mr-kontrastmidler som Omniscan overhovedet godkendt til brug på mennesker? Og hvorfor valgte det samme laboratorium, som kunne have valgt et cyklisk og sikrere middel, et lineært og ustabilt middel? Lineære stoffer er billigere at producere end cykliske, så der kan have været en økonomisk bevæggrund, men vi får næppe svar på spørgsmålene, før retssagerne i USA mod producenterne af de lineære midler er afgjort,« vurderer Henrik Thomsen.

Ifølge Hugo Flaten fra GE Healthcare har han ikke kendskab til økonomien i produktionen af de forskellige stoffer, og han ønsker derfor ikke at kommentere spørgsmålet om eventuelle økonomiske grunde til at vælge lineære frem for cykliske stoffer.

Henrik Thomsen fungerer også som rådgiver for en amerikansk advokat, der på vegne af et større antal amerikanske Omniscan-ofre har rejst erstatningssager mod GE Healthcare. Disse erstatningssager afventer aktuelt en retslig vurdering og afgørelse. I andre amerikanske erstatningssager under behandling er advokaternes argumentation, at GE Healthcare vidste eller tidligere burde have været opmærksom på den fare, som Omniscan udgjorde for nyresyge patienter.

Henrik Thomsen lægger ikke skjul på, at tilliden til GE Healthcare har lidt et alvorligt knæk.

»Jeg kan godt leve uden en undskyldning fra firmaet, selv om de på en videnskabelig kongres sidste år kaldte mig løgner og forsøgte at påvirke redaktøren af tidsskriftet Urology til at bringe en rettelse til en af mine videnskabelige artikler, som kædede Omniscan og NSF sammen. Men de burde som minimum sige undskyld til de mange alvorligt syge nyrepatienter, der nu lever med følgerne af alvorlige bivirkninger, og til de efterladte. Og regningen for erstatningerne bør sendes videre til firmaet.«

Hugo Flaten: »Hverken jeg eller andre i GE Healthcare har brugt ordet ’løgner’ om Henrik Thomsen. Men det er korrekt, at jeg skrev til redaktøren af Urology, fordi vi havde en kommentar til en artikel af Henrik Thomsen. Han havde publiceret en artikel om nye guidelines fra ESUR (European Society of Urogenital Radiology, red.), men havde tilføjet et afsnit med en række af sine egne påstande om Omniscan og NSF. Han har misbrugt ESUR til at fremme egne synspunkter,« mener Hugo Flaten.

Ønsker langtidsstudier
Peter Marckmann, 1. reservelæge på nefrologisk afdeling, Odense Universitetshospital, deler Henrik Thomsens vrede mod GE Healthcare.

Peter Marckmann har offentliggjort en lang række videnskabelige artikler, som beskriver en sandsynlig sammenhæng mellem brugen af Omniscan til stærkt nyresvækkede patienter og risikoen for udvikling af NSF. Marckmanns arbejde var den direkte årsag til, at Herlev Hospital i marts 2006 på eget initiativ valgte at standse brugen af Omniscan – ikke kun til nyresyge patienter, men til alle patienter. Han mener, at producenten ikke undersøgte midlet grundigt nok for bivirkninger, inden det blev sendt på markedet.

»De må på forhånd have vidst, at midlet var særlig risikabelt for folk, der ikke kan udskille stoffet normalt – altså alvorligt nyresvækkede patienter – og at de dermed udsatte de patienter for en fare.
Når vi i vores undersøgelser kan vise, at helt op til hver tredje af de dårligste nyrepatienter, der er blevet scannet med Omniscan, efterfølgende udvikler NSF, så viser det, at midlet ikke har været undersøgt grundigt nok med hensyn til mulige bivirkninger, inden det blev markedsført,« siger Peter Marckmann. Han har gennem flere års studier af den videnskabelige litteratur ikke set en eneste undersøgelse, hvor langtidseffekten af Omniscan er afprøvet ved forsøg på nyresyge dyr.

»Firmaet kan bebrejdes, at de ikke har lavet langtidsstudier. Og hvis de havde lavet dem, burde de også have opdaget problemet,« mener han.

Overlæge i Lægemiddelstyrelsens afdeling for forbrugersikkerhed Doris Stenver konstaterer, at en lægemiddelproducent altid har en forpligtelse til at underrette myndighederne, hvis de får kendskab til problemer med anvendelsen af midlet.

»Producenten er per definition den part, der ved mest om produktet, og bør derfor også være den første til at reagere, hvis der viser sig at være uforudsete bivirkninger,« siger Doris Stenver.

Hugo Flaten fastholder, at GE Healthcare ikke tidligere kunne have advaret om faren ved at bruge Omniscan til nyresvage patienter: »I dag ved vi, at man ikke skal bruge Omniscan til patienter med nedsat nyrefunktion. Det vidste vi ikke tidligere. Vi gik ud med en advarsel, så snart vi opdagede det,« siger Hugo Flaten. Han mener, at lægemiddelmyndighedernes fokus for ensidigt har været på
Omniscan som årsag til NSF:

»Vi ved stadig ikke, hvad gadolinium betyder for udviklingen af NSF. Gadolinium er en del af, men ikke hele forklaringen. Min pointe er, at man skal være forsigtig med at bruge alle kontrastmidlerne til nyrepatienter.«

Omniscan, kronologi

1992. Amerikanske forskere advarer i Mosby Year Book 1992, Contrast agents. Magnetic resonance imaging 2.nd edition om, at kontrastmidler af den type, Omniscan tilhører, øger risikoen for, at det giftige tungmetal gadolinium frigives i kroppen. Forskerne var Scott M. Rocklage, som på vegne af biotekfirmaet Salutar var med til at udvikle (syntetisere) gadodiamid, som er det aktive stof i Omniscan, A.D. Watson og M.J. Carvlin.

1993. Omniscan godkendes i USA og EU

1994. Omniscan godkendes og markedsføres i Danmark. Samme år offentliggøres en videnskabelig artikel af en gruppe forskere fra Nycomed Salutar i Investigative Radiology, Volume 29, som peger på, at Omniscan er kemisk ustabilt, og at brugen derfor indebærer en øget risiko for, at gadolinium kan skade patienterne.

1997. Første tilfælde af nefrogen systemisk fibrose registreres i USA.

2003. Patientforsikringen i Danmark anerkender, at en 55-årig svært nyresyg kvinde døde på grund af en »usædvanlig og meget alvorlig allergisk reaktion« på Omniscan.

2006. Undersøgelser fra Østrig og Herlev peger på sammenhæng mellem brug af Omniscan til svært nyresyge patienter og nefrogen systemisk fibrose. Den østrigske forsker T. Grobner offentliggør sine resultater i begyndelsen af 2006 i tidsskriftet Nephrology, Dialysis and Transplantation. Nefrologer og radiologer på Herlev Hospital stopper omgående brugen af Omniscan. Lægemiddelstyrelsen og det europæiske lægemiddelagentur, EMEA, indleder en undersøgelse.

2007. EMEA og Lægemiddelstyrelsen fraråder brug af Omniscan til svært nyresyge patienter.

2008. Patientforsikringen anerkender skader efter brug af Omniscan. I februar offentliggøres artikel af Peter Marckmann, Henrik Thomsen og Casper Rydahl i tidsskriftet Investigative Radiology (2008; 2: 141-144), hvor de gennemgår samtlige NSF-tilfælde fra Herlev og kommer med et bud på risikoen for, at svært nyresyge patienter udsat for gadodiamid udvikler NSF. Risikoen er, med deres ord, »uacceptabelt høj«.

Omniscan har haft flere ejere

  • Omniscan er et kontrastmiddel, som anvendes i forbindelse med mr-scanninger. Omniscan blev første gang markedsført i Danmark i januar 1994. Midlet blev oprindelig udviklet af biotekfirmaet Salutar, senere overtaget af Nycomed, derefter Nycomed Amersham, og i dag fremstilles og markedsføres Omniscan af GE Healthcare, en division af et af verdens største firmaer, General Electric.
  • Omniscan indeholder ligesom en række andre godkendte mr-kontrastmidler det ekstremt giftige tungmetal gadolinium. Gadoliniumholdige mr-kontrastmidler fremstilles ved en proces, hvor gadolinium indkapsles og bindes af såkaldte chelater, store molekyler, som former en mere eller mindre stabil struktur omkring stoffet.
  • Ifølge Lægemiddelstyrelsen er ca. 30 mio. patienter på verdensplan blevet undersøgt med kontrastmidlet, siden det blev markedsført. I Danmark blev ca. 17.500 patienter undersøgt med midlet i 2006. Det årlige antal patienter undersøgt med Omniscan er dog faldet drastisk siden 2006: Ifølge professor Henrik Thomsen, radiologisk afdeling, Herlev Hospital, er produktets markedsandel faldet fra 58 pct. i slutningen af 2005 til under 8 pct. i slutningen af 2007.

Link