I en artikel i Dagens Medicin nr. 13/12 omtales skræddersyning af warfarinbehandling gennem kendskab til genotyper som »et vigtigt skridt mod øget patientsikkerhed«. Artiklen er baseret på en videnskabelig publikation (1), som påviser, at polymorfier i to gener (CYP2C9 og VKORC1) er væsentlige determinanter for warfarindosis. 

Dette er langtfra nogen ny erkendelse, eksempelvis er betydningen af disse gener demonstreret i en dansk kohorte af warfarinbehandlede patienter (2) og i en stor, international multicenterundersøgelse af mere end 1.000 patienter (3). For at øge patientsikkerheden er det imidlertid nødvendigt at fremskaffe evidens for, at genotypning medfører færre blødninger og tromboser hos warfarinbehandlede patienter.

Farmakogenetik er en betegnelse for studiet af, hvorledes genetisk variation kan påvirke patienters respons til lægemidler. Især inden for kardiovaskulære sygdomme forekommer farmakogenetikken lovende og er blevet genstand for et imponerende antal videnskabelige publikationer. Det bedst kendte eksempel er doseringen af warfarin, hvor dosis kan variere med op til en faktor 20 blandt patienterne (2). Eftersom warfarin har et snævert terapeutisk vindue og kræver jævnlig monitorering, er denne variation af stor klinisk betydning. 

Den amerikanske Food and Drug Administration tilføjede allerede i 2007 genotyper til informationen om warfarin. Alligevel fraråder de nyeste, evidensbaserede guidelines fra American College of Chest Physicians rutinemæssig brug af genotypning ved opstart af warfarinbehandling. Denne anbefaling skyldes, at randomiserede kontrollerede studier ikke har vist effekt af farmakogenetisk testning på kliniske endepunkter såsom blødninger, tromboser eller ’time in therapeutic range’, en vigtig markør for stabilitet af behandlingen (4).

Der er altså i høj grad behov for flere og større randomiserede studier af høj kvalitet, før det kan anbefales at indføre genetiske test som et led i standard antikoagulansbehandling. Der er utvivlsomt stort potentiale i farmakogenetikken, hvor især patienter med særligt høje eller lave doseringer eller uforklarlig instabilitet af warfarinbehandlingen kan tænkes at have mest gavn af undersøgelser for CYP2C9- og VKORC1-polymorfier. 

Også inden for mange andre kardiovaskulære lægemidler øjnes nye muligheder for en sikrere og mere effektiv behandling gennem farmakogenetik. Således kan polymorfier i CYP2C19-genet muligvis disponere patienter til dårlig respons til clopidogrel, hvilket kan forringe den sekundære profylakse af akut koronarsyndrom. Imidlertid er den prædiktive værdi af CYP2C19-genotypning så lav, at det heller ikke i dette tilfælde kan anbefales at undersøge rutinemæssigt for genetiske polymorfier inden opstart af terapi (5).

Vi ønsker på ingen måde at forklejne farmakogenetikken som et væsentlig forskningsfelt og har stor interesse i at afdække mulighederne for en mere individualiseret behandling af patienter med hjerte-kar-sygdomme. Den store begejstring, der kom til udtryk i artiklen i Dagens Medicin, er dog efter vores mening overdreven, og vi vil gerne mane til besindighed. Doseringsalgoritmer for warfarin indeholdende genotyper er interessante (og har så udpræget et underholdningspotentiale, at de kan erhverves som en applikation til iPhones), men på nuværende tidspunkt er der ikke videnskabeligt belæg for, at farmakogenetik kan medføre færre bivirkninger og/eller optimeret effekt for patienterne. 

Referencer

1. Horne et al., Thrombosis and Haemostasis, 2012; 107: 232-240

2. Skov et al., Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology, 2012; 110: 193-8

3. Klein et al., New England Journal of Medicine, 2009; 360: 753-764

4. Kangelaris et al., Journal of General Internal Medicine, 2009; 24: 656-664 og Burmester et al., Genetic Medicine, 2011; 13: 509-518

5. Catteneo; Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2012; 10: 327-336