Pylorusstenose er en forsnævring af lukkemusklen mellem maven og tarmsystemet hos spædbørn, og som børnene kan dø af, hvis de ikke opereres.
Det er den tilstand, der fører til flest operationer af børn indenfor de første uger efter fødslen, fordi de uden operation ikke kan få føden til at passere ned i tarmene.
Studiet peger på at gener, som ellers er kendt for deres rolle i muskelsvind og medfødte hjertefejl, spiller en vigtig rolle for pylorusstenose.
Resultaterne er netop blevet publiceret i det anerkendte videnskabelige tidsskrift Nature Genetics.
Børnene fødes tilsyneladende uden denne forsnævring, og den fremkommer først efter to til otte uger. Flere drengebørn end pigebørn får den (fire til en), og mellem 2 og 3 børn pr. 1000 nyfødte i den vestlige verden udvikler sygdommen
En gådefuld sygdom hos spædbørn
Pylorusstenose er en potentielt livstruende tilstand og er kendetegnet ved, at muskulaturen i overgangen mellem maven og tolvfingertarmen fortykkes, så mælken ikke kan passere.
De syge børn lider af eksplosive opkastninger, og dødeligheden var ca. 50 procent, før man i 1911 blev i stand til at operere for sygdommen.
Forskergruppen har i et tidligere studie publiceret i JAMA vist, at sygdommen ophobes i visse familier. Hvis et barns søster eller bror eksempelvis har haft sygdommen, vil barnet have næsten 20 gange forhøjet risiko for også at få sygdommen.
På trods af at pylorusstenose altså udviser en høj grad af arvelighed, har man indtil nu ikke fundet bestemte genvarianter med betydning for sygdommen.
Undersøgelsen er det første associationsstudie af hele genomet, som undersøger pylorusstenose. Forskerne analyserede først data for flere end 500.000 genetiske markører spredt over hele genomet fra 1.001 danske børn opereret for pylorusstenose sammen med data fra 2.401 raske kontrolpersoner. De mest signifikante genvarianter blev efterfølgende testet og bekræftet i yderligere 796 patienter og 876 kontrolpersoner, også fra Danmark.
Alternativ splejsning og muskelsvind
To af de fundne genvarianter ligger på hver sin side af genet MBNL1, som regulerer såkaldt alternativ splejsning.
Alternativ splejsning er en mekanisme, hvor et givent gen kan oversættes til flere forskellige proteinudgaver. For mange proteiner, der er med i opbygningen af muskelvæv, sker der et dramatisk skift kort tid efter fødslen. I fostertilværelsen er det en bestemt udgave, som forekommer, mens det efter fødslen er en anden udgave.
»Det er slående at pylorusstenose næsten altid optræder kort tid efter fødslen, og fundet af genvarianterne nær MBNL1 tyder på, at misregulering af alternativ splejsning er en vigtig mekanisme for sygdommen,« siger seniorforsker Bjarke Feenstra, som sammen med forsker Frank Geller og professor Mads Melbye står bag undersøgelsen.
Vigtigheden af at MBNL1 fungerer korrekt for normal udvikling af muskelvæv understreges af sygdommen myoton muskeldystrofi. Her er MBNL1 proteinet sat ud af funktion, og den deraf følgende manglende regulering af alternativ splejsning spiller en central rolle for sygdommen.
Den tredje genvariant ligger nær genet NKX2-5, som er vigtig for normal udvikling af hjertemuskulatur. Selv om NKX2-5 næsten udelukkende er kendt som et hjertegen hos mennesker, spiller genet en vigtig rolle for udviklingen af tarmsystemet i fostertilværelsen.
I studier af tarmudviklingen hos mus og kyllinger udtrykkes NKX2-5 genet på bestemte tidspunkter i fostertilværelsen præcis i det område, som bliver til lukkemusklen mellem mave og tolvfingertarm.
Forskerne håber, at fundet giver anledning til funktionelle studier af de biologiske mekanismer, hvorved genvarianter i eller nærved NKX2-5 kan føre til overvækst af muskelvæv i tarmen eller hjertet.
Kortlægning af generne bag pylorusstenose kan på længere sigt danne baggrund for forebyggelse af sygdommen.
»Hvis vi ved fødslen kan teste om børn har en genetisk profil, som med stor sikkerhed giver risiko for pylorusstenose, kunne man potentielt igangsætte forebyggende behandling og forhåbentlig undgå at skulle operere,« siger Mads Melbye.